Bonjour Anne,
Un petit rappel
L’angiogenèse, c’est l’ensemble des processus qui mènent à la formation de nouveaux capillaires sanguins à partir du réseau vasculaire pré-existant. Elle soutient la croissance tumorale et facilite le processus métastatique. C’est donc une cible intéressante dans la stratégie de lutte contre le cancer.
Depuis les travaux de J. Folkman, publiés en 1971, on sait que pour croître, une tumeur a besoin d'un apport constant en sang et en nutriments. Au début, lorsque sa taille est inférieure à 1 ou 2 mm, la tumeur peut se nourrir à partir des nutriments locaux. Au-delà de cette taille, la tumeur doit développer une vascularisation. Cette capacité de la tumeur à produire de nouveaux vaisseaux sanguins s'appelle l’angiogenèse.
L’angiogenèse est régulée par un équilibre complexe entre divers facteurs naturels pro- et anti-angiogéniques, parmi lesquels le VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial) apparaît comme un élément clé. De plus, les cancers « angiogèniques » sont caractérisés par une forte densité tumorale de microvaisseaux et des taux élevés de VEGF.
Lors de l’angiogenèse, les cellules endothéliales sont stimulées par divers facteurs de croissance qui se lient à des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, directement impliqués dans l’angiogenèse.
Le VEGF une cible de choix des médicaments actuellement commercialisés. Les récepteurs du facteur de croissance vasculaire VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor) sont des acteurs très importants pour l’angiogenèse et constituent une cible très intéressante pour le traitement des tumeurs solides. De plus, dans un grand nombre de tumeurs, ils sont surexprimés. Les recherches fondamentales sur ce récepteur et ses voies de transduction intracellulaires ont donné naissance à deux types de médicaments. D’une part, les anticorps monoclonaux, comme les inhibiteurs du VEGF, qui bloquent les facteurs de croissance à l'extérieur de la cellule, comme le VEGF-trap, et les inhibiteurs du VEGFR qui bloquent le domaine extracellulaire du récepteur. On pourrait par analogie dire qu’ils « bouchent le trou de serrure ». Parmi ceux-ci, citons le bévacizumab (Avastin™). D’autre part, les inhibiteurs des tyrosines kinases associées au récepteur du VEGF comme le sorafenib le sunitinib, le pazopanib, commercialisés, et le vandetanib, l’axitiniben cours de développement. Cette inhibition entraîne le blocage des voies de la transduction intracellulaire à partir du EGFR-1/flt-1 et du VEGFR- 2/KDR/flk1 qui inhibent les plus puissants facteurs angiogéniques connus, à ce jour.
Il existe d’autres inhibiteurs : le thalidomide et les dérivés apparentés qui sont utilisés dans le traitement du myélome multiple ; les inhibiteurs du récepteur c-met qui est celui de l'hépatocyte growth factor/scatter factor. Ce récepteur est impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse, l'angiogenèse et contribue à la motilité des cellules normales mais aussi tumorales. Des médicaments comme l’ARQ-197, l’AMG-102 et le XL-880 appartiennent à cette classe et font l’objet de recherches cliniques.
Les médicaments dont vous parlez sont des inhibiteurs des métalloprotéinases de la matrice cellulaire (MMP). Les MMP dégradent la membrane basale des tumeurs et favorisent la croissance et la dissémination des tumeurs. L’expression des MMP est augmentée dans la plupart des tumeurs, y compris les gliomes. Tous les inhibiteurs de MMP : le marimastat et le métastat sont en cours d’évaluation dans des essais thérapeutiques, en association avec le témozolomide (Témodal™) dans le traitement des glioblastomes. Le marimastat (BB-251), quant à lui, est actif par voie orale et inhibe fortement les MMP. Le médicament a fait l’objet de plusieurs essais thérapeutiques de phase 3 dans le traitement des cancers du poumon à petites cellules et non à petites cellules qui ont été décevants. En revanche, les premiers résultats obtenus dans le traitement des gliomes sont assez prometteurs.
Le néovastat est extrait de cartilage de requin car les MMP empêchent naturellement la vascularisation du cartilage. En dehors du problème écologique, le développement a été arrêté en raison d’une efficacité peu probante.